全球對抗癌幹細胞的藥物研發,主要以中藥/天然物為對象,目前已知至少有49種天然物具有抑制癌幹細胞的活性,但單獨使用的效價都有限,國際普遍認知協同組合(synergistic combination)是一個最佳策略,因此中藥天然物的使用應以複方為主,相當符合賴醫師的研究結果,迄今已發表至少15篇相關國際論文,包括: 美國醫師中藥配方(JP-1)、韓國醫師韓藥配方(MSC500, KG-135)、香港醫師中藥配方(THL)、以及台灣新穎樟芝抗癌成分HS7、ET2P3 、酵母硒加魚油、小分子褐藻醣膠。中藥 / 天然物對類癌幹細胞之有效作用,提供一個未來臨床應用最值得開展的方向,包括結合到正統治療來增強化放療的效果,及應用到正統治療後作為預防癌症之轉移及再發之用。

id451

牛樟芝

三萜類是一種化學成分,普遍存在於菌菇類植物當中,一般靈芝約含有20至50種三萜類,但野生紅樟芝卻含有兩百多種,成分及結構比較完整豐富。樟芝中三萜類及其他相關成分,能夠阻斷癌細胞血管新生及降低轉移、誘導癌細胞的凋亡,清除癌幹細胞,進而加強了化療、放療的效果。

賴基銘醫師研究中,以野生紅樟芝的菌絲作為培養基礎,經栽培三個月,成功培育出子實體,並從中找到數個三萜類之外的化合物新成分。研究小組實驗室先從癌細胞株中分離出癌幹細胞,再將三萜類相關化合物與癌幹細胞一起作用,結果發現,確實有抑制癌幹細胞增殖的作用,並誘導其走向凋亡。

早期原住民喜歡喝酒,常常宿醉,在口耳相傳下,台灣特有種牛樟樹的腐木空心樹幹所長出的野生紅樟芝,就成了原住民改善宿醉造成的頭痛及口乾舌燥等症狀的秘方。「野生紅樟芝可以說是台灣國寶!」賴基銘醫師指出,全世界只在台灣牛樟木上生長的紅樟芝,具有兩百多種可抑制癌細胞的三萜類及其他相關成分,另外,紅樟芝也含有豐富的多醣體,能夠提高免疫力。眾多實驗模式結果都證實了牛樟芝在抑制癌細胞的效果。但賴醫師強調經比對台灣各式牛樟芝的產品,有實際研究其分子調控機制而達到療效的並不多,應謹慎選擇。

小分子褐藻醣膠

台灣研究團隊開始萃取褐藻醣膠並做結構改變,大約是近十年左右光景,最大差別在國外的褐藻醣膠分子大小是兩萬到十二萬之間,台灣透過生物水解技術,可讓分子變成六百左右的小分子。在多項的研究發現,小分子的生物活性更強,大約增加五倍有效性,生物調控作用廣度更大,可以誘導凋亡、抑制血管新生,進而抑制癌細胞轉移及侵入周圍組織,另外還有誘導癌細胞良性分化的作用。在高雄醫學大學大腸直腸癌的臨床研究上,可以觀察到有使用小分子褐藻醣膠的對照組,有較好的化療耐受力及預防復發,臨床受益率高達 92.8%。

誘導良性分化,是癌症新治療的研究趨勢!過去已知可以有效誘導良性分化的治療作用是應用在血癌,至於在其他如肝癌、腎癌、惡性腦瘤也可以看到誘導分化的好處。基礎研究指出小分子褐藻醣膠,應用在惡性腦瘤方面,發現可以使惡性腦瘤的細胞走向良性的神經細胞,進而抑制腦癌細胞不再成長;此外,還看到小分子褐藻醣膠調控誘導分化的蛋白與基因。

中藥及天然物精華

傳統中藥一直是癌症輔助治療的主軸,因為歷史悠久,那些長期服用有毒性的中藥會自動被淘汰,加上中藥抗癌的現代研究的阻力,已是全球炙手可熱的新潮流,借助當今科學的研究平台,中藥如何造成癌細胞的抑制作用,其分子機制已逐漸明朗。

傳統抗癌中藥複方的理論根據有: 1.去邪毒(清熱解毒),2.去瘀血(活血化瘀),3.去虛寒(補正益氣),4.去腫結(消結散腫),5.正免疫(扶正培本),但缺乏現代理論驗證及臨床試驗。賴醫師長期投入中藥抗癌理論研究,初步歸納以下的抗癌機制,包括:

  1. 誘導凋亡(Induction of apoptosis)。
  2. 造成基因低甲基化(DNA hypomethylation)。
  3. 調控細胞週期停頓(G2/M arrest)。
  4. 阻斷惡性增生信號傳遞路徑(Inhibition of signaling pathways)。
  5. 抑制癌細胞侵犯性及減少血管新生(Anti-migration, anti-invasion and anti-angiogenesis)。
  6. 放射治療的增敏作用(下調Rad51, G2/M arrest)。
  7. 抑制類癌幹細胞(Elimination of cancer stem-like cells)。

全球研發對抗癌幹細胞的藥物,主要以中藥/天然物為對象,目前已知至少有49種天然物具有抑制癌幹細胞的活性,但單獨使用效價有限,國際普遍認知協同組合(synergistic combination)是一個最佳策略,指出中藥的使用應以複方為主,相當符合賴醫師的研究結果,迄今已發表至少15篇國際論文,包括: 美國醫師中藥配方(JP-1)、韓國醫師韓藥配方(MSC500, KG-135)、香港醫師中藥配方(THL)、以及台灣新穎樟芝抗癌成分HS7、ET2P3 、酵母硒加魚油、小分子褐藻醣膠。中藥 / 天然物對類癌幹細胞之有效作用,提供一個未來臨床應用最值得開展的方向,包括結合到正統治療來增強化放療效果,及正統治療後作為預防癌症之轉移及再發之用。

近兩年台灣有識之士,本著過去中藥抗癌經驗及研究的累積,獨創一個新的組合,由台灣自主研發,堪稱中藥口服液劑型的第二代。

近年來中藥口服液相當盛行,根據賴基銘醫師的最新研究中,發現有些中藥口服液,可以有以下的生物效應:

  1. 選擇性對癌細胞的有抑制成長及群落形成的能力,包括肺癌、肝癌、乳癌及胰臟癌。
  2. 對大腸癌及其抗藥性細胞株的細胞群落,有抑制群落數目能力。
  3. 對胰臟癌及其抗藥性細胞株和肺癌細胞株的細胞群落,皆有相似的抑制群落數目能力,並呈現劑量依賴反應。
  4. 在誘導癌細胞凋亡方面,發現中藥口服液能有效造成肺癌、大腸癌及其抗藥株的凋亡,而抗藥性細胞更為敏感,此現象也發現在胰臟癌細胞及其抗藥株。

標靶治療

近年來癌症基因逐漸被破解,讓癌細胞分裂成長的特質曝光,進而開展更多的標靶治療藥物,比起傳統治療方式對正常細胞的傷害更小,目前常用的標靶藥物可歸類三大類:(1)抑制血管新生,(2)阻擾癌細胞成長訊號通路,(3)抑制癌細胞的表面抗原及其相關訊號傳遞。

從1997年第一個標靶單株抗體藥物MabThera上市,接著Imatinib、Herceptin、Avastin、Erbitux 、Iressa、Sutent和Nexavar在臨床上廣泛應用,至今已歷經二十年。近年來,標靶藥物不但提供癌症醫師在臨床上的新選擇,甚至有一些過去認為棘手的癌症,如末期肺癌、肝癌和腎癌,都因為新型標靶藥物的問世,病人存活率有顯著提昇。不可諱言,標靶藥物已成為癌症藥物研究上最熱門的項目之一,將與癌症幹細胞和癌症疫苗成為21世紀人類對抗癌症之重要手段之一,透過經驗豐富醫師的判斷充分溝通、精準用藥,讓癌症逐漸變成可控的慢性疾病。

熱治療

目前癌症治療的方式不外乎手術、化療、放射線治療及荷爾蒙治療,深層熱治療是利用腫瘤本身散熱功能不佳的特性,在腫瘤局部加熱升溫,將腫瘤區域加熱到40-43℃,以干擾癌細胞對DNA的修補及複製,導致其無法增生,並加速凋亡,進而提升化療與放療效果。以往傳統治療方式,因腫瘤血管結構異常,周圍組織血流供應量不足,導致腫瘤局部環境缺氧,進而使組織局部酸鹼值轉為酸性,影響基因表現,使得癌細胞對化療、放療產生抗性並增加轉移的機會,許多治療的效果因此大打折扣。深層熱治療能針對腫瘤聚焦加熱,而周圍正常組織細胞因有正常血管分佈,擁有良好散熱功能,仍維持正常溫度,不會受到任何損傷。

熱治療的方式是在病人進行放療、化療的前後2小時內加入熱療療程,或同時進行,透過提升血液循環,讓藥物深入患部,達到最好的療效。適合於子宮頸癌、子宮體/內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、直腸癌等深層骨盆腔惡性腫瘤、軟組織惡性肉瘤病人,可運用於局部、深部的再發腫瘤,加強化、放療的效果,有助抑制不斷再發的腫瘤,為癌症病人提供治癒的新契機。

癌細胞也有熱阻抗作用,特別是癌幹細胞,熱阻抗作用主要是癌細胞產生熱休克蛋白及其相關訊號通路的調升,賴醫師的研究有突破性的發現,一些癌症輔助治療的天然物,可以降低癌細胞的熱休克蛋白,因此若合併使用,會降低熱阻抗作用,而強化熱療的臨床效果。

熱療對化學治療及放射治療有輔助、加乘作用,不過若體內裝有心臟節律器等金屬材質的醫材、半年內曾發生中風或有嚴重的心血管疾病、疼痛知覺反應明顯降低,或是有瀰漫性血管內凝血不全的患者,必須由醫師針對個案評估,決定是否適合進行熱療。

免疫治療

免疫系統是由許多不同功能的先天及後天免疫細胞組成,主要是用來抵禦外來病菌的侵入,以免受到感染,是人體防禦的重要機制。而掌管免疫系統的T細胞產生缺陷或失能時,就容易造成癌症的惡化,因為T細胞是攻擊癌細胞的主力,T細胞上的PD-1,會被癌細胞上的PD-L1結合麻痺而造成失能,目前最熱門的對抗T細胞上的PD-1或癌細胞上的PD-L1受體的抗體,又稱免疫檢查點抑制劑,分別以這些抗體去結合這些受體,讓麻痺失能的T細胞再度活化,因而回復整體的免疫作戰力。T細胞在進行攻擊前必須先經由樹突細胞的「教育訓練」後,才能精準攻擊癌細胞。

免疫檢查點抑制劑使用時,若再配合化療、放療、標靶藥物、免疫治療或全身熱療,都可以加強療效,例如單一免疫檢查點抑制劑有效性平均在15至25%之間,若採用合併治療可以擴大免疫治療的效果達一倍以上,可預見的未來癌症免疫治療將更多元化,是治療癌症的明日之星。

由於免疫檢查點抑制劑的療效,雖然已被印證在黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、口腔癌、腎細胞癌、霍奇金氏淋巴癌、胃癌及肝癌等有一定的療效,使用anti-PD1 或 anti-PD-L1 二者無差異,但其有效性平均在15~25%之間,如何提高其療效,全球普遍的共識為:

  1. 選擇適當的病人,如PD-L1高表達或突變量大(mutation burden)的癌細胞。
  2. 合併化療、放療,以增加新抗原(neo-antigen)的產生。
  3. 合併大量培養的免疫細胞(adoptive cell transfer)輸注(NK/CIK/γδT, NKT, DC-CIK, DC vaccine, CAR-T)。
  4. 合併使用標靶藥物(TKI):Avastin, EGFRi。

賴醫師最近研究發現,整合輔助治療中的天然物,包括酵母硒加魚油小分子褐藻醣膠都可以調降癌細胞及癌幹細胞PD-L1的表達,降低對T細胞的麻痺,進而恢復其活力,因此對人體免疫力的協調,將發揮整合輔助的力量。