癌病熱療的發展

撰文：陳光耀教授 醫師

一、前言

癌病最新療法的特點聚焦在無創、器官保留、多模式治療。當原發腫瘤的治療有相當把握時，降低腫瘤復發率和預防腫瘤進一步進展是主要的目標。深層局部熱療在癌病治療模式上對上述兩目標甚為有效。熱療合併放療和化療在若干腫瘤已證實對癌患治療效果有益。本文著重在分析發燒溫度範圍熱療的生物效應，討論熱療投放的方法、劑量和如何其他治癌法併用，而且以應用在膀胱癌做例子說明。

二、熱療的基本概念

局部熱療對癌病治療顯示潛在功效的認知，可以追溯到數十年前。因臨床實例明顯出現之後，熱療治癌的研究便不斷演變和進步，亦進展到觀察和其他治癌方法綜合應用的功效，並深入探求熱療的作用機理。另一方面癌病熱療的多重局限性亦被發現，並可歸納為兩點：缺乏對目標組織局部熱療作有效的輸熱方法和熱療時對溫度難以監控。不過近年輸熱方法巧妙的發展和輸熱劑量在量測模式工具的卓越成就，讓熱療研究人員能更好的產熱，並將熱能投放到需要治療效應的體位。因此有好幾種腫瘤已進行第二期和第三期臨床研 究，並顯示對癌患治療產生效益。

一般而言熱療常和放療和化療合併應用在表淺部位的腫瘤，如頭頸癌和黑色素瘤，或容易監控溫度的體位如子宮頸癌、直腸癌等，熱能的生物效應被視為放射促敏劑和化學促敏劑。加熱治療對尿路上皮細胞癌的確呈現有化學敏感性的現象。

三、熱療誘導細胞死亡依靠加熱的溫度和時間

熱療對腫瘤細胞的生物效應己知是多因素性質如(表一)所示。當溫度高於40.50C，會導至細胞直接死亡，這種效益只是熱療的一部份，除了直接致命作用之外，熱療透過細胞、分子和代謝失序促進腫瘤的壞死和凋亡。因此多治療模式如熱療綜合化療和放療會創造出加乘的效果，稱為熱促敏效應（thermosensitisation）。

表一、發燒溫度熱療的作用機理

細胞曝露在熱能下，直接的細胞毒殺分兩時程，首先是代謝呈線性的停頓，但這是可恢復的傷害。當溫度繼續提升，接著進入不可逆轉的細胞毒殺作用，高溫曝露時間越長，細胞毒殺效應越明顯。如(圖一)所示，即溫度和細胞死亡曲線有很清晢的劑量和效應關係。溫度一旦超過43℃，細胞毒殺便從線性飆入冪性（幾何級數）上升階段。雖然不同腫瘤細胞進入冪性死亡所需要的熱劑量不同，但獲得蛋白質解構和細胞膜破裂的閥值卻都落在140 kcal/mol的劑量上。

圖一、 熱療誘導細胞死亡决定在加熱的溫度和時間，低溫時細胞生長呈線性抑制且可恢復，高溫時出現無可恢復的冪性細胞毒殺作用。

和直接細胞毒殺現象出現的同時，可觀察到在細胞周期中S和M期細胞核的脆弱度最大，而G1和G2期對細胞毒殺較具抗性，這個現象據了解部份原因是熱休克蛋白有適應性的呈現。至於穿越細胞膜蛋白質的斷裂，則和離子傳輸穩態加上細胞結構傷害有關，最後導至細胞的泡沫化，亦即細胞的凋亡現象。另一方面當溫度高於42℃時，RNA和DNA的合成也會降低，雖然當熱曝露終止，RNA合成會快速恢復，但DNA的合成會長時間被抑制，因蛋白質的懼水結構部位因加熱散開而變成不溶於水。

熱療對腫瘤透過血液供應的改變，形成多面向效應。例如細胞酸中毒導致血管內栓塞，引起腫瘤細胞直接的微器傷害，至於腫瘤血管內皮的差異反應，據了解是熱療關聯性血管傷害的可能機理。基於正常細胞對熱能有較卓越的調整能力的假設，M.von Aedenne學者推動讓末梢血管有熱療效應的全身熱療，如果再加上末梢血管擴張藥的使用，會在腫瘤周圍組織產生血液供給差異效應，即正常組織比腫瘤有較充裕的血液供應，形成腫瘤內乳酸過多，強化熱療對癌細胞的毒殺作用。

四、熱療合併放療的應用

熱療合併放療臨床上有更好的治癌效果已在子宮頸癌、乳癌和頭頸癌顯示。雖然輻射生物學上的細胞毒殺作用會誘發癌細胞DNA的創傷，但部分腫瘤細胞會復發，也許因為細胞次致命及致命傷害有修復能力。分析細胞周期的現象，停止繁殖的腫瘤細胞通常對放射線的照射有較高的抗性，因為此時對致命性的傷害有較好的修復能力。熱療會抑制癌細胞因輻射引起傷害的修復，因此加入熱療會強化放療的效果。當細胞進入DNA合成期（S），對放射線治療的抗性增加，卻對熱療較為敏感。腫瘤的缺氧細胞對放射線較有抗性，但熱療會增加血流量，改善供氧狀態而讓癌細胞回復正常的輻射敏感度。以上的觀念提示熱療合併放療有加乘作用，如果加上DNA修復抑制藥（Dbait）的應用，已有報告更增加治療的功效。

五、熱療合併化療的應用

當病人得了無法手術的癌病，或癌病復發、轉移，化療是最常用的療法。但化療存在非常嚴重的問題，包括療效不確定、抗藥性和嚴重的副作用。已知熱療會增加下列抗癌藥的療效如：Paditaxel, Docetaxel, Gemcitabine, Oxaliplatin和Irinotecan。熱療會提升化療的功效有下列理由：進入癌細胞的藥量增加造成癌細胞膜的傷害、減少氧自由基的去毒作用、DNA的傷害增加、DNA傷害的修復減少。此外有研究報告熱療會避免抗藥性的發生，腫瘤血流量因熱療增加而提高抗癌藥的濃度，對正常細胞却因加速藥量的流散和新陳代謝的調理而減輕副作用。另一方面某些抗癌如：5-fluorrpuracil, Gemcitabibe, Oxaliplatin有強化免疫功能作用，因這些藥會誘導細胞毒殺性T淋巴 球（CTLs）對腫瘤的浸潤，減少調控T細胞（Tregs）的產生。也就是在癌免疫學上經由往上調控達到強化藥物加免疫功能的療效。癌患如有腹膜腔廣泛性轉移，化療是最常用的方法，但預後總是很差，理由是腹膜血漿屏障（peritoneal-plasmabarrier）阻礙血流進入腹膜腔。熱療有突破腹膜血漿屏障功效，讓腹膜腔腫瘤吸收更多的抗癌藥。如果熱療再加上腹腔內注射抗癌藥的化療模式，比單獨使用化療讓腹腔腫瘤累積抗癌藥增加。

六、熱療合併免疫治療的應用

已有研究報告熱療可以強化樹突細胞疫苗注射的抗癌作用，其機理是透過向上調控促進伽馬干擾素（IFN-γ）的分泌以刺激原生態T細胞，強化樹突細胞游走到淋巴器官，避免樹突細胞走向凋亡。如癌患每周使用德國公司Heckel HT3000的全身熱療機加熱到直腸溫度38.5℃並維持高溫狀態1小時，1小時內體溫會繼續升高至390C。癌者每周給予CD3-激活T細胞（由患者自體靜脈血中分離單核球細胞製備）靜脈注射和負載癌基因的樹突細胞疫苗皮內注射一次，共注射3-4次，48小時後從皮內注射處檢查皮膚反應，可了解樹突細胞疫苗及載有癌基因特異性T細胞是否有明顯的抗腫瘤反應，即皮膚反應達1.5公分直徑（也可用其他免疫功能檢測如血中NK細胞）在19例各種癌患臨床試驗中，12例直腸溫度（代表人體中心體溫）達38.5℃以上，皮膚反應都會較早先出現。由本次臨床試驗可知，全身熱療加上樹突細胞疫苗和癌基因激活T細胞注射有加強抗腫瘤反應。

七、多學科綜合熱療的效應

腹膜腔多發性轉移癌多見於原發性的胃癌、結腸直腸癌、闌尾癌和腎上腺癌，熱療式腹膜腔化療（HIPEC，hyerthermic intraperitoneal chemotherapy）常在腫瘤切 除或加上腹膜切除之後實施，臨床執行時抗癌藥隨伴加熱到43℃的生理食鹽水灌注入腹膜腔，構成手術、化療和熱療的併用。為了減少療後腫瘤復發和轉移，胰癌、結腸直腸癌和乳癌在手術切除前常用輔助化療。但有些惡性腫瘤例如肝內膽管癌手術前因無標準輔助化療，徹底手術後的復發率非常高，因此病人的預後極差。已有研究報告肝內膽管癌手術切除後給予輔助免疫治療，一方面給皮內注射樹突細胞疫苗，同時靜脈注射激活過的T細胞，發現有效的預防腫瘤復發，病人獲得長期的存活，其中值五年無癌病進展的存活期和總的存活期分別為18.3和31.9個月，而單做手術切除缺乏術後輔助免疫治療組的病人相對的只有7.7及17.4個月（P=0.005及0.002）。此外，有輔助免疫治療病人 在皮內注射處的皮膚反應≥3公分者，預後特別好。前述已有解釋，當併用樹突細胞疫苗和激活T細胞的免疫治療時，熱療會激發早期皮膚反應。熱療也會強化繼養型免疫治療（adoptive immunotherapy），即向上調控IFN-γ的分泌以刺激原生態T細胞，加強樹突細胞和T細胞流向淋巴器官根據上述種種現象，可見熱療是很有用的輔助療法。

新輔助化療併用化放療治療某些中晚期癌病的模式早已建立，特別是用在食道癌。這項新輔助療法改善了長期存活率，但這項療效的優勢有時被明顯增加的副作用抵消，尤其是手術後併發症包括心臟及肺臟方面的疾病，化放療後比較嚴重。手術前放療會增加術後縫合滲漏的風險以及其他不利的併發症。如前所述，熱療會增強化療及放療的效果，化療或放療併用熱療為新輔助治療模式可能會降低副作用的機率和嚴重程度，在降低化療和放療劑量而能維持或增加抗癌效果則會減少併發症。1995年開始為胸段食道鱗癌臨床研究的第Ⅲ期臨床研究果顯示：採用新輔助化放療不加或加射頻局部熱療，其3年存活率分別為24.2%和50.4%，且沒有因治療步驟而產生併發症。另一項2010年對高危 象的軟組織肉瘤病人所進行隨機的第Ⅲ期臨床研究，病人接受新輔助化療，藥物包括Etoposide，Ifosfamide，Doxorubicin加或不加局部熱療，結果接受局部熱療組的 腫瘤反應率為28.8%，而只接受化療而沒有加熱療者反應率只有12.7%（P=0.002）。

通常手術後期間，因手術的入侵性及鴉片類麻醉藥導致病人的免疫力降低，有促進手術後癌轉移的傾向，而發燒範圍溫度的全身熱療則因血中甲種腫瘤壞死因子TNFα和休克蛋白60濃度的增加強化了病人的免疫力，因此全身熱療可用作手術前的新輔助免疫療法。

八、熱療的負面效應

熱療由於近年加熱技術、溫度測量術及治療排程的發展，局部熱療急性和慢性的負面效應很少出現，如有出現也僅屬輕微。負面效應包括皮膚灼傷、皮膚疼痛，這些通常自動恢復和消失。在併用熱療方面，放療引起的毒性不會增加，不過併用化療時毒性可能加強，因熱療提高藥物的功效。極端的例子是熱療併用化療後引起嚴重的皮下脂肪和肌肉壞死需要手術治療，不過很少看到這類報告。局部熱療的副作產生的種類因加熱的目標器官、加熱治療機和加熱技術不同會有差異。全身熱療如溫度太高副作用會很大，包括熱感、疲倦、出汗、失水等，因中心體溫升高的關係。失水、熱病症狀、心臟病或血管栓塞都因原有疾病或體能較差而發生。此外，全身熱療有末梢神經毒性風險，因此如有神經退化病如多發性硬化症屬熱療禁忌症。另一方面到目前為止從生物效應觀察，沒有報導過熱療會引起癌的發展有惡化現象。

綜合而言，如果使用得當熱療是個方便的治療法；另一方面為了達到人體深部組織加熱，必需注意熱療的安全性，務必避免過量的加熱，因為目前仍然很難將熱能只投放在癌組織上。當熱療併用化療和放療時，在不減少治療效果下應將這兩種治療的劑量降低，以避免其副作用，熱療正是低傷害而有潛力加強化療和放療效益的治療法。

九、結論

本文綜合多篇論文報告熱療對下述的生物特性顯示優勢：熱能壓力會降低細胞的存活率，但正常組織比癌組織對熱能有較好耐力、熱能有強化免疫反應且降低對免疫力的抑制、熱療會抑制癌細胞DNA受損後的修復力、熱療會讓癌細胞吸入更多的抗癌藥、癌細胞對熱及放射線的敏感性因處於不同細胞周期的位置而異，有助於兩種療法的合併使用。以目前能採購得到的熱療機，單獨作為治癌之用力量還不足，不建議單獨使用無創熱療治癌，但越來有越多的體外和體內使用的研究報告，顯示熱療和免疫治療、放療、化療和外科手術併用會改善抗癌的療效。

主要參考文獻

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